面肩肱型肌营养不良症 (FSHD) 是由骨骼肌中 DUX4 基因的异常表达引起的。全国儿童医院的研究人员最近证明，当通过基因疗法给药时，内源性人类 microRNA miR-675 可抑制 DUX4 表达并保护肌肉免受 DUX4 介导的细胞死亡。他们还表明，上调 miR-675 的基于小分子的治疗抑制了 FSHD 患者肌管中的 DUX4 mRNA 和 DUX4 相关生物标志物。
据研究人员称，这项发表在《自然通讯》(Nature Communications) 上的研究首次证明了使用小分子通过 RNA 干扰机制抑制显性疾病基因。
“这个想法是利用每个人肌肉中已有的内源性分子，”基因中心首席研究员 Scott Harper 博士实验室的研究科学家 Nizar Saad 博士说。全国儿童医院 Abigail Wexner 研究所的治疗。“因为我们验证了这种 microRNA 可以直接靶向 DUX4 mRNA，所以我们开发了两种方法来上调 microRNA 水平。”
微小 RNA 是小的非编码 RNA(约 22 个核苷酸)，可作为基因表达的转录后调节剂。在研究之前，没有发现针对 DUX4 的内源性 microRNA。因此，Saad 博士及其同事使用生物信息学工具来预测哪些人类 microRNA 可能靶向 DUX4 mRNA，然后凭经验测试它们沉默 DUX4 表达的能力。在众多候选者中，该团队发现 miR-675 抑制了人肾细胞中的 DUX4 表达。
然后他们证明 miR-675 可以调节患者肌肉细胞中 DUX4 的表达，而这些肌肉细胞自然表达 DUX4 和 miR-675。DUX4 在人类肌肉细胞中的成功抑制证明了进一步研究 miR-675 在 FSHD 小鼠模型中的治疗潜力。
研究人员开发了一种基于病毒载体的基因疗法，将 miR-675 递送给患有 FSHD 的小鼠，并证明其递送可以抑制 DUX4 相关组织病理学并保护肌肉免受 DUX4 相关细胞死亡。
接下来，该团队验证了之前的研究，表明 miR-675 的细胞水平可以通过雌激素/孕激素或褪黑激素治疗来增加。然后，他们使用这些小分子来上调内源性 miR-675，进而减少来自患者的人类 FSHD 肌管中的 DUX4 和 DUX4 反应性生物标志物。
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